作為國內(nèi)首款獲批減重適應(yīng)癥的GLP-1類原創(chuàng)新藥，貝那魯肽優(yōu)勢何在？

    在中國，肥胖治療藥物有限，而龐大的患病人群亟需更多新的且安全有效藥物來滿足治療需求。貝那魯肽是由仁會生物自主研發(fā)的全球首款也是唯一一款全人源的胰高糖素樣肽-1（GLP-1）類藥物，其氨基酸序列與人體天然的GLP-1完全一致，具有較高的親合力和較低的免疫原性，故療效顯著、安全性更佳。貝那魯肽作為糖尿病治療藥物已在中國上市多年，23年又獲批減重適應(yīng)癥，是國內(nèi)首款獲批減重適應(yīng)癥的原創(chuàng)新藥，也是全球第三款獲批的GLP-1類減重新藥。那么，貝那魯肽用于減重治療有哪些優(yōu)勢呢？本刊邀請同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院曲伸教授結(jié)合目前肥胖管理現(xiàn)狀以及貝那魯肽的減重Ⅲ期臨床研究結(jié)果進(jìn)行了解讀，并介紹了其適用人群和臨床應(yīng)用注意事項(xiàng)。

    Q《國際糖尿病》：我國肥胖形勢嚴(yán)峻，超重/肥胖患者數(shù)量全球第一[1]。與其他種族人群相比，我國肥胖患者呈現(xiàn)怎樣的特點(diǎn)？目前臨床上用于減重的方法或藥物有哪些？

    A曲伸教授：目前，包括中國在內(nèi)，全球肥胖發(fā)病率均呈急劇上升趨勢，已成為嚴(yán)重影響社會經(jīng)濟(jì)和個(gè)人健康的重大問題。所以，各國紛紛制定控制體重的相應(yīng)措施。中國人群的肥胖特點(diǎn)和亞太其他地區(qū)相似，但與歐美人群相比，存在一些不同：第一，中國人群脂肪含量和占比高于歐美人群，但體重和體重指數(shù)（BMI）不一定更高；第二，中國人群脂肪分布不佳，即脂肪儲庫相對較少，更多脂肪會沉積到內(nèi)臟，表現(xiàn)為向心性或內(nèi)臟性肥胖，帶來的代謝異常更嚴(yán)重，比如導(dǎo)致2型糖尿病、脂肪性肝病、脂肪性肝炎、睡眠呼吸暫停綜合征、不孕不育等。

    全球范圍內(nèi)，有關(guān)肥胖的治療和干預(yù)措施并不多，最常用的是大家耳熟能詳?shù)摹肮茏∽?、邁開腿”。肥胖管理需要注重從病因出發(fā)的個(gè)體化診療，并非所有人“管住嘴、邁開腿”都能奏效。生活方式改變是最基本的，需要更有針對性，涉及營養(yǎng)攝入、睡眠、情緒、合理運(yùn)動、心理行為調(diào)節(jié)等各個(gè)方面，在預(yù)防兒童肥胖時(shí)可能還需兒童教育專家的參與。此外，還要進(jìn)行代謝紊亂的控制。當(dāng)然，并非所有肥胖人群均會出現(xiàn)代謝紊亂，需要進(jìn)行評估來進(jìn)一步確定。若患者存在糖/脂代謝異常、心血管問題等情況，對肥胖進(jìn)行干預(yù)是非常必要的。另外，無法通過生活方式干預(yù)或單純藥物治療來控制體重的重度肥胖或致死性肥胖患者，可能需要接受減重手術(shù)治療。因此，臨床上對于肥胖患者需要采取個(gè)體化診療、中心化管理，我們要學(xué)會應(yīng)用這些治療手段，更好地控制肥胖流行。

    Q《國際糖尿病》：當(dāng)前全球掀起GLP-1類減重藥物研發(fā)熱潮。貝那魯肽作為中國原創(chuàng)GLP-1類藥物，具有怎樣的藥物特點(diǎn)？其在臨床研究中的減重療效如何？能否請您解讀該研究結(jié)果？

    A曲伸教授：既往臨床上可以使用的減重藥物屈指可數(shù)，GLP-1受體激動劑的出現(xiàn)給肥胖患者治療帶來了新希望，可謂近些年最“火”的一類減重藥物。當(dāng)然，選擇此類藥物進(jìn)行減重治療時(shí)，也要在醫(yī)生的指導(dǎo)下合理應(yīng)用。其中，貝那魯肽是中國自主研發(fā)的目前唯一一個(gè)獲批減重適應(yīng)癥的GLP-1類減重藥物，其氨基酸序列與人體天然GLP-1完全相同，這一獨(dú)特藥理學(xué)特點(diǎn)使之更具應(yīng)用優(yōu)勢，副作用可能更小，安全性更高，適合生活方式干預(yù)基礎(chǔ)上無法控制體重的超重/肥胖患者治療。

    在近期發(fā)表在國際知名內(nèi)分泌/代謝期刊Diabetes, Obesity and Metabolism的貝那魯肽減重Ⅲ期臨床研究[2]中，對于肥胖或超重且有體重相關(guān)并發(fā)癥的中國成人受試者，治療第16周時(shí)，貝那魯肽組體重下降≥5%的受試者將近60%，是安慰劑組的2倍以上；體重下降≥10%的受試者比例接近安慰劑組4倍?？梢?，貝那魯肽減重效果非常確切，并達(dá)到國家規(guī)定的減重藥物療效衡量標(biāo)準(zhǔn)[3]，所以貝那魯肽能夠作為一種減重藥物獲批上市。

    Q《國際糖尿病》：安全性是減重藥物研發(fā)的主要關(guān)注點(diǎn)，也是臨床醫(yī)生處方藥物的主要關(guān)注點(diǎn)。貝那魯肽在安全性方面的表現(xiàn)如何呢？

A曲伸教授：總體來說，GLP-1受體激動劑的安全性較高，不像既往減重藥物那樣可能會對心血管、精神、消化道等產(chǎn)生較大影響。相對其他GLP-1受體激動劑來說，貝那魯肽在臨床應(yīng)用過程中的胃腸道反應(yīng)較輕，不存在比較令人擔(dān)憂的對甲狀腺和胰腺的影響，在減重Ⅲ期臨床研究[2]中也未觀察到胰腺炎、膽結(jié)石的發(fā)生或靜息心率增加，所以它是GLP-1類藥物中相對更安全的一種藥物。

    Q《國際糖尿病》：GLP-1類藥物減重效果顯著，但現(xiàn)有研究普遍顯示其停藥后反彈率高。相比之下，貝那魯肽用于減重的反彈率如何？可能受哪些機(jī)制的影響？

    A曲伸教授：減重后出現(xiàn)體重反彈是不可避免的。長期治療依從性不佳是良好體重管理的一大制約因素，很多患者無法堅(jiān)持長期用藥，而這將會增加體重反彈的概率。

    和其他減重藥物相比，貝那魯肽治療停藥后的體重反彈率較小，反彈周期也較慢。在減重Ⅲ期臨床研究[2]中，貝那魯肽治療停藥后12周的體重反彈率僅為0.78%。因此，在序貫治療或聯(lián)合用藥過程中，貝那魯肽能夠更好地預(yù)防體重反彈，這是其優(yōu)勢之一。有關(guān)貝那魯肽治療體重反彈率較小的機(jī)制，有待進(jìn)一步探索，分析可能與其對中樞抑制較持久、為全人源GLP-1、減重較平緩等有關(guān)。

Q《國際糖尿病》：臨床上使用貝那魯肽進(jìn)行減重治療時(shí)需要注意什么？哪些人群適合使用該藥？

    A曲伸教授：對于任何一種藥物來講，在臨床使用過程中均需關(guān)注其適應(yīng)癥、藥物不良反應(yīng)以及安全性。GLP-1類藥物如貝那魯肽用于減重治療相對比較安全，但也要用在適當(dāng)?shù)娜巳?，即肥胖（中國?biāo)準(zhǔn)：BMI≥28 kg/m2）或超重（中國標(biāo)準(zhǔn)：24~<28 kg/m2）伴有代謝異常，尤其是重度脂肪肝、不孕不育、高胰島素血癥、胰島素抵抗等，這些患者可能是適應(yīng)癥較強(qiáng)的人群。

    在貝那魯肽的應(yīng)用過程中，為了避免不良反應(yīng)發(fā)生，可以從小劑量起始，根據(jù)患者耐受情況逐漸增加劑量；若發(fā)生任何不良反應(yīng)，需要及時(shí)調(diào)整劑量。另外，如果患者本來存在較嚴(yán)重的脂肪性肝病或脂肪性肝炎，同時(shí)使用保肝疏肝及控制血糖的藥物可能會達(dá)到更好的效果。臨床上還要關(guān)注禁忌癥，如存在嚴(yán)重胰腺炎病史、甲狀腺髓樣癌病史的患者不提倡使用，這也是所有GLP-1類藥物使用時(shí)需要注意的一些問題。

參考文獻(xiàn)

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1. Pan XF, Wang L, Pan A. Epidemiology and determinants of obesity in China. Lancet Diabetes Endocrinol. 2021; 9(6): 373-392.

2. Chen K, Chen L, Shan Z, Wang G, Qu S, Qin G, Yu X, Xin W, Hsieh TH, Mu Y. Beinaglutide for weight management in Chinese individuals with overweight or obesity: A phase 3 randomized controlled clinical study. Diabetes Obes Metab. 2023 Nov 9. doi: 10.1111/dom.15360.

3. 國家藥監(jiān)局藥審中心關(guān)于發(fā)布《體重控制藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》的通告（2021年第52號）. https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/75001677bbb075c037afff20e96461d1