中國(guó)發(fā)病率全球第一，哪些突破性療法值得關(guān)注？

　　每年的10月是世界粉紅絲帶乳腺癌防治月。根據(jù)世界衛(wèi)生組織國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)（IARC）發(fā)布的最新癌癥負(fù)擔(dān)數(shù)據(jù)，2020年全球新發(fā)癌癥病例1929萬(wàn)例，其中一個(gè)最明顯的變化是乳腺癌發(fā)病例數(shù)增長(zhǎng)達(dá)226萬(wàn)，占所有新增癌癥患者的11.7%, 首次正式取代肺癌（220萬(wàn)）成為全球第一大癌癥。與此同時(shí)，乳腺癌在全球女性新發(fā)癌癥總數(shù)（923萬(wàn)例）的四分之一，約等于包括宮頸癌、卵巢癌、內(nèi)膜癌等其他婦科癌癥總數(shù)的兩倍，是最名副其實(shí)的“紅粉殺手”。

　　2020年，中國(guó)新發(fā)癌癥病例457萬(wàn)，其中乳腺癌42萬(wàn)在全球發(fā)病絕對(duì)數(shù)量居第一，專家指出，當(dāng)下我國(guó)乳腺癌發(fā)病率的增長(zhǎng)速度已超過(guò)全球平均水平，也高于歐美國(guó)家。并且，中國(guó)乳腺癌發(fā)病呈現(xiàn)，年齡早、確診臨床分期相對(duì)較晚，生存期低于歐美國(guó)家三大特征，也為國(guó)內(nèi)乳腺癌防治帶來(lái)更多挑戰(zhàn)。

　　另外值得關(guān)注的是，雖然發(fā)病位列“全球第一”，但致死率相比肺癌、腸癌、肝癌和胃癌等常見(jiàn)癌種相對(duì)較小，2020年全球癌癥死亡病例996萬(wàn)例，乳腺癌死亡人數(shù)68萬(wàn)，只列第五位。部分的原因與乳腺癌屬體表腫瘤、治愈率較高有關(guān)，另一部分重要原因，是由于行業(yè)針對(duì)乳腺癌疾病領(lǐng)域的認(rèn)知不斷深入和新療法不斷涌現(xiàn)。近年來(lái)我們看到許多醫(yī)藥公司布局乳腺癌疾病，其中包括億騰景昂。作為一家致力于腫瘤創(chuàng)新藥發(fā)現(xiàn)、研發(fā)和商業(yè)化的醫(yī)藥科技公司，乳腺癌是其重點(diǎn)關(guān)注疾病領(lǐng)域，基于乳腺癌的發(fā)病機(jī)理、靶點(diǎn)、基因分型、聯(lián)合用藥和協(xié)同效應(yīng)布局產(chǎn)品管線，是目前少有產(chǎn)品研發(fā)管線覆蓋乳腺癌的全部分型，（HR陽(yáng)性乳腺癌、HER-2陽(yáng)性乳腺癌和三陰性乳腺癌）的公司。

　　那么，乳腺癌的發(fā)病誘因有哪些？日常的生活中應(yīng)做些什么幫助我們預(yù)防乳腺癌？當(dāng)下，隨著乳腺癌發(fā)病人群增加，出現(xiàn)了哪些新的臨床需求亟待獲得滿足，哪些新療法和手段最值得關(guān)注？我們來(lái)聽(tīng)聽(tīng)專家的解析。

　　Q 乳腺癌發(fā)病率近年來(lái)不斷攀升，背后有哪些致病因素值得關(guān)注？

　　A：多種因素可能誘發(fā)乳腺癌發(fā)病，值得關(guān)注的是，其中部分與當(dāng)下人們的生活方式有關(guān)，或許也是近年來(lái)乳腺癌發(fā)病率攀升的原因之一。其中主要包括以下：

　　精神因素：焦慮、緊張可抑制抗癌瘤的免疫。

　　第一次懷孕年齡：危險(xiǎn)性隨著初產(chǎn)年齡的推遲而逐漸增高，初產(chǎn)年齡在35歲以后者的危險(xiǎn)性高于無(wú)生育史者。

　　絕經(jīng)年齡：絕經(jīng)年齡大于55歲者比小于45歲的危險(xiǎn)性增加。

　　月經(jīng)初潮年齡：初潮年齡早于13歲者發(fā)病的危險(xiǎn)性為年齡大于17歲者的2.2倍。

　　遺傳因素：家族的婦女有第一級(jí)直親家族的乳腺癌史者，其乳腺癌的危險(xiǎn)性是正常人群的2～3倍。

　　Q：乳腺癌已成為當(dāng)下全球新發(fā)癌癥病例的癌種，日常生活中哪些措施能幫助我們預(yù)防乳腺癌？

　　定期健康篩查和治療乳腺疾病是乳腺癌防治的重要手段。

　　目前公認(rèn)，早期乳腺癌的治愈率相對(duì)較高，所謂早發(fā)現(xiàn)、早治療。我們提倡對(duì)于適齡和高危人群定期進(jìn)行乳腺癌篩查，這里所謂的適齡一般建議是指女性從40周歲開(kāi)始每年進(jìn)行1次乳腺X線檢查，對(duì)致密型乳腺推薦與B超聯(lián)合檢查，而對(duì)一些乳腺癌高危人群可將篩查起始年齡提前到20周歲。

　　堅(jiān)持母乳喂養(yǎng)

　　女性朋友在生完孩子后，選擇母乳喂養(yǎng)可以減低母親體內(nèi)和癌癥有關(guān)的激素水平。研究發(fā)現(xiàn)母乳喂養(yǎng)超過(guò)6個(gè)月以上，可以降低患乳腺癌幾率5%。

　　改變性格-腫瘤性格

　　心理學(xué)上，有種行為模式被稱為“C（Cancer）型性格”，又叫“腫瘤性格”。因?yàn)槿橄侔┦且环N和內(nèi)分泌關(guān)系特別密切的腫瘤——它和你體內(nèi)的雌激素水平密切相關(guān)，而乳腺就是雌激素的一個(gè)“靶器官”。所以性格不佳、情緒不好的人，和乳腺癌的關(guān)系就更密切些。

　　養(yǎng)成健康飲食的習(xí)慣，遠(yuǎn)離煙酒

　　長(zhǎng)期食用 高脂肪、腌制、煙熏，或是燒烤類(lèi)食物，是會(huì)增加患乳腺癌的幾率，因這些食物可導(dǎo)致肥胖，引起體內(nèi)的激素分泌過(guò)多，因此生活中要注意保持健康的飲食習(xí)慣。吸煙和喝酒會(huì)影響到腦垂體催乳素的分泌，而其中催乳素與乳腺癌就有密切的關(guān)系，所以想避免乳腺癌的發(fā)生，注意遠(yuǎn)離煙酒。

　　適量運(yùn)動(dòng)

　　適量的運(yùn)動(dòng)可讓身體更健康，過(guò)于肥胖患乳腺癌的幾率會(huì)大大上升，雄激素缺乏以及雌激素大量分泌是引起乳腺癌的直接原因。

　　忌濫用保健品

　　過(guò)量的食用保健品會(huì)導(dǎo)致身體內(nèi)激素過(guò)剩，從而引起乳腺癌的發(fā)病率大大提高，因此建議盡量少用保健品。

　　Q：乳腺癌發(fā)病率逐年增高，目前臨床有哪些挑戰(zhàn)亟待解決？

　　A：乳腺癌領(lǐng)域，目前隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，患者可選擇的治療方案越來(lái)越多元化，患者生存期也在逐步的延長(zhǎng)，但隨之也有一些新的臨床治療需求亟待解決，比如如何應(yīng)對(duì)藥物的耐藥性問(wèn)題、晚期癌癥轉(zhuǎn)移的問(wèn)題，以及如果改善患者的生存質(zhì)量等。除此之外我們還看到，在經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)方面的挑戰(zhàn)，一方面創(chuàng)新藥研發(fā)難度逐步提升，研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和成本不斷提高，另一方面，由于治療周期和治療方案的增加，患者自身和醫(yī)保支付的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)也愈發(fā)嚴(yán)重，

　　Q：目前乳腺癌治療領(lǐng)域，有哪些新突破和新治療手段值得關(guān)注？

　　A：乳腺癌有不同的分型，包括激素受體陽(yáng)性（HR+）乳腺癌、原癌基因陽(yáng)性（HER2+）乳腺癌以及三陰性乳腺癌。針對(duì)不同的分型，治療手段不同，應(yīng)對(duì)的挑戰(zhàn)也不盡相同。

　　首先，乳腺癌患者人群中激素受體陽(yáng)性（HR+）患者約占所有病例中的70%，這類(lèi)患者更易于對(duì)內(nèi)分泌治療藥物出現(xiàn)反應(yīng)，但大部分患者在治療后期會(huì)出現(xiàn)耐藥的情況，故此逆轉(zhuǎn)耐藥成為臨床治療的迫切需求。目前這一領(lǐng)域，內(nèi)分泌聯(lián)合靶向治療晚期、轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)患者在有效性和解決耐藥問(wèn)題上已經(jīng)有了許多突破。

　　值得一提的是，HDAC抑制劑近年來(lái)在血液腫瘤和實(shí)體腫瘤中的多項(xiàng)研究中都表現(xiàn)出了顯著抗腫瘤效果。目前景昂管線中就有一款強(qiáng)效、高選擇性針對(duì)HDAC抑制劑，因?yàn)橹饕槍?duì)HDAC中跟癌癥相關(guān)的亞型（HDAC-1型），安全性更好，副作用更輕，此外憑借半衰期較長(zhǎng)的獨(dú)特特性實(shí)現(xiàn)了一周一片的臨床給藥方式，極大的提高了患者服藥順應(yīng)性，降低了患者用藥成本，有望成為“同類(lèi)最優(yōu)”。

　　此外，三陰性乳腺癌預(yù)后相對(duì)較差，在所有乳腺癌病例中被公認(rèn)提高乳腺癌總體生存率問(wèn)題最難啃的骨頭。目前，針對(duì)三陰性乳腺癌的免疫療法已取得一些進(jìn)展，免疫單藥（帕博麗珠單抗）和免疫聯(lián)合（阿替利珠單抗聯(lián)合紫杉醇、帕博麗珠單抗聯(lián)合化療）的治療思路在多項(xiàng)正在進(jìn)行的研究中呈現(xiàn)出部分積極的結(jié)果。

　　第三是原癌基因陽(yáng)性（HER2+）乳腺癌，目前中國(guó)HER2陽(yáng)性乳腺癌每年新增患者約74000名，新型的抗體偶聯(lián)藥物（ADC）全球研發(fā)火熱，有望帶來(lái)更突破的療效。目前FDA批準(zhǔn)了兩種抗HER2 的ADC藥，相關(guān)研究表明，兩種藥物在相關(guān)適應(yīng)癥人群中體現(xiàn)出較高應(yīng)答率，包括總生存率（OS）、無(wú)進(jìn)展生存率（PFS）等關(guān)鍵數(shù)據(jù)都得到提升，與既定的標(biāo)準(zhǔn)治療相比顯示了ADC藥物更優(yōu)越的療效，有望改變HER2陽(yáng)性乳腺癌的治療。

　　另外,在HER2陽(yáng)性乳腺癌患者人群中，有50%將出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移的問(wèn)題。迄今為止，全球只有一款產(chǎn)品獲批用于治療HER2+乳腺癌腦轉(zhuǎn)移但沒(méi)有進(jìn)入中國(guó)，目前景昂在研管線內(nèi)有一款HER2/EGFR抑制劑，具有治療HER2陽(yáng)性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的潛力，在臨床前和臨床實(shí)驗(yàn)中均表現(xiàn)出對(duì)大腦的高滲透和高分布性，有望填補(bǔ)該領(lǐng)域目前國(guó)內(nèi)巨大未滿足臨床需求。

　　Q：乳腺癌領(lǐng)域，目前LAG-3也是一個(gè)比較熱門(mén)的靶點(diǎn)，全球臨床階段在研LAG-3產(chǎn)品有20多個(gè)，但尚未有一款上市。去年底，LAG-3研發(fā)頭部企業(yè)Immutep在歐洲公布管線內(nèi)LAG-3產(chǎn)品eftilagimod alpha的臨床2b試驗(yàn)結(jié)果，顯示出顯著改善晚期乳腺癌患者總生存期獲益。在中國(guó)類(lèi)似產(chǎn)品的發(fā)展如何？

　　A：去年底，Immutep在歐洲完成一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲臨床試驗(yàn)，旨在評(píng)估eftilagimod alpha與紫杉醇聯(lián)用一線治療HR陽(yáng)性、HER-2陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的有效性和安全性。數(shù)據(jù)令人鼓舞，全球首次觀察到LAG-3融合蛋白在乳腺癌患者的雙盲試驗(yàn)中OS（總生存期）明顯改善趨勢(shì)，且安全性良好。這項(xiàng)試驗(yàn)結(jié)果的意義在于，在治療HR陽(yáng)性、HER-2陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中，目前紫杉醇是標(biāo)準(zhǔn)治療方案，因此如果能找到增強(qiáng)紫杉醇化療療效的新方法對(duì)于此類(lèi)患者獲益巨大，通過(guò)Immutep發(fā)布的數(shù)據(jù)，我們看到了通過(guò)激活人體免疫系統(tǒng)提升患者獲益的希望。

　　目前，景昂負(fù)責(zé)eftilagimod alpha在中國(guó)臨床研究工作。這款產(chǎn)品的特別之處在于，全球臨床階段在研的LAG-3產(chǎn)品多數(shù)為L(zhǎng)AG-3抗體拮抗劑，唯有這款產(chǎn)品是全球唯一在研全新（first-in-class）的LAG-3可溶性蛋白，二者的機(jī)理完全不同。LAG-3抗體拮抗劑類(lèi)似于市面上的免疫檢查點(diǎn)抑制劑（如PD-1或CTLA-4），它能活化T細(xì)胞產(chǎn)生毒殺作用，并啟動(dòng)剎車(chē)機(jī)制去阻止T細(xì)胞與腫瘤接合；eftilagimod alpha則通過(guò)LAG-3的方法實(shí)現(xiàn)抑制免疫檢查點(diǎn)和活化抗原呈遞細(xì)胞的雙重目的，具有更好的安全性特征和更大的聯(lián)合用藥潛力。所以EOC202的定位是與化療藥物聯(lián)合，在化療藥物殺死大部分腫瘤細(xì)胞后，免疫治療藥物EOC202會(huì)提高免疫力并清除殘余腫瘤細(xì)胞，使患者獲益。

　　與此同時(shí)，由于產(chǎn)品的特殊機(jī)理，研發(fā)人員認(rèn)為它具有與PD-1產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)的潛力，與單用PD-1相比，會(huì)促使抗腫瘤反應(yīng)明顯增強(qiáng)。此前，Immutep開(kāi)展一項(xiàng)該產(chǎn)品與Keytruda的全球臨床2期試驗(yàn)，在一線非小細(xì)胞肺癌患者和二線頭頸鱗癌患者身上顯示出了令人鼓舞的ORR（客觀緩解率）數(shù)據(jù)。