腸內(nèi)營養(yǎng)在兒童和青少年克羅恩病患者中的應(yīng)用進展情況

克羅恩病(Crohn ’s disease，CD)屬于炎癥性腸病(inflammatory bowel disease，IBD)，是能侵犯胃腸道任何部位的慢性炎癥，主要包括腹痛、腹瀉和營養(yǎng)不良等癥狀。CD可發(fā)生在任何年齡，其中約1/4在兒童時期確診。20世紀初，IBD較少見，現(xiàn)在世界范圍內(nèi)每250人中就有1人患IBD，這可能與城市化生活方式的加劇有關(guān)。近20年來，我國CD的發(fā)病率顯著上升，且呈低齡化趨勢。目前普遍認為，CD是由于環(huán)境和遺傳易感性相關(guān)的免疫應(yīng)答失調(diào)引起的胃腸道炎癥。東亞地區(qū)CD的發(fā)病率與腫瘤壞死因子超家族15基因多態(tài)性有較強的相關(guān)性，由于近幾十年來CD的發(fā)病率在亞洲地區(qū)顯著增長，所以有學(xué)者將這種現(xiàn)象稱為“西方疾病預(yù)警”。

兒童和青少年CD患者常表現(xiàn)體質(zhì)量下降，進而導(dǎo)致生長曲線受損和青春期延遲，所以在處理這個年齡段的CD患者時更應(yīng)注意營養(yǎng)不良的糾正，頻繁監(jiān)測身高、體質(zhì)量。最早對腸內(nèi)營養(yǎng)(enteral nutrition , EN)作用于CD的觀察是在20世紀70年代，該報道指出對于存在藥物抵抗的CD患者，在手術(shù)前給予營養(yǎng)支持治療可改善腸道炎癥。EN的組成成分可由要素膳(僅由尤需消化的氨基酸、葡萄糖和脂肪酸等組成)、半要素膳(由短肽、寡聚糖和中長脂肪酸鏈組成)和聚合物膳(包括蛋白質(zhì)、碳水化合物、中長鏈脂肪酸、維生素和微量元素)構(gòu)成，這三種制劑在進行營養(yǎng)支持治療時，療效并無明顯差別。EN分為完全腸內(nèi)營養(yǎng)(exlusive enteral nutrition，EEN)和部分腸內(nèi)營養(yǎng)(partial enteral nutrition，PEN)，EEN是指能量全部由EN提供，而PEN是運用EN的同時結(jié)合普通飲食。使用EN的CD患者黏膜愈合率高，且?guī)缀鯖]有副作用。EN能有效誘導(dǎo)兒童CD患者進人緩解期，并在改善營養(yǎng)狀況和維持生長發(fā)育中發(fā)揮重要作用。本文將對EN在兒童和青少年CD患者中的作用機制和療效方面作進一步探討。

1.EN在CD中的作用機制

1.1調(diào)節(jié)腸道菌群

有實驗通過溫度梯度凝膠電泳證實了在運用EN期間和隨訪過程中腸道菌群的構(gòu)成有所改變。在該實驗中，糞便pH升高而丁酸鹽的含量降低，但是備受爭議的具有保護性質(zhì)的柔嫩梭菌 屬在應(yīng)用EN—個月后含量下降。然而另外一項瑞典的研究卻得出了相反的結(jié)果，在患者病情緩解時，糞便中的丁酸鹽增多而醋酸減少。

Kaakoush等通過高通量測序來展示在EN期間和隨訪中腸道菌群的改變，研究顯示，操作分類單元(operational taxonomic unit，OTU)數(shù)量在EN開始后顯著下降，且與成功誘導(dǎo)緩解期有關(guān)。進一步研究顯示，之后疾病加重與OTU數(shù)量增多相關(guān)。研究還發(fā)現(xiàn)，硬壁菌屬與IBD活動期相關(guān)。

以上研究顯示EN可以調(diào)節(jié)腸道菌群，改變糞便代謝活動，但是這些改變與腸道黏膜炎癥改善之間的關(guān)系尚不明確。

1.2改善腸道黏膜屏障功能

腸道黏膜是重要的保護屏障，其中腸道黏膜的通透性起關(guān)鍵作用。通透性增加繼發(fā)于腸道炎癥活動期或CD潛伏期。

Nahidi等的一項體外研究顯示，整蛋白配方的EN可以使異常通透性的黏膜正?；沂龟P(guān)鍵緊密連接蛋白遷移回細胞膜內(nèi)，且這種現(xiàn)象在他們之后的一項小鼠的腸道炎癥模型研究中得到證實。在該模型中，用整蛋白配方的EN處理有腸道黏膜通透性異常和緊密連接蛋白位置發(fā)生改變的小鼠模型，可觀察到炎癥反應(yīng)的正?；D(zhuǎn)變。盡管這兩個研究的結(jié)果一致，但缺少體內(nèi)研究的支持。

1.3抗炎作用

De Jong等的體外炎癥模型發(fā)現(xiàn)，EN可以有效降低由TNF-α刺激產(chǎn)生的IL-8水平。初步數(shù)據(jù)顯示EN的這種抗炎作用是通過破壞細胞內(nèi)核因子NF-κB信號通路而實現(xiàn)的。但他們的研究并沒有證實這種抗炎效應(yīng)是否由EN的配方成分與上皮細胞直接接觸而產(chǎn)生。研究顯示，EN可降低腸道炎癥反應(yīng)從而緩解CD患者腸道的炎癥性狹窄。

2.EN誘導(dǎo)和維持CD緩解

研究顯示EEN在兒童CD活動期的療效和糖皮質(zhì)激素相當(dāng)。在一項34例兒童患者的前瞻性試驗中，84%的兒童達到臨床緩解，76%達到生化緩解，而58%達到早期內(nèi)鏡緩解。且在一組包括14例兒童的亞組中，通過對比使用EEN前后的腸道核磁成像，發(fā)現(xiàn)有3例兒童達到完全黏膜愈合。另一項西班牙的試驗中，對40例兒童CD患者使用EEN，其中80%在6~8周后達到臨床緩解和黏膜炎癥降級。而對于完成了整個療程的34例兒童，其中32例進入緩 解期。荷蘭的一項回顧性研究顯示，在完成了6周療程的兒童CD患者中，71%達到完全緩解，26%達到部分緩解。研究還發(fā)現(xiàn)，炎癥在回結(jié)腸的位置和營養(yǎng)不良的程度對結(jié)果有重要影響。

EN在長期維持CD緩解中的療效也在大量研究中得到證實。在Grover等的研究中，將已應(yīng)用適量硫代嘌呤短期治療(<6個月)后的89例兒童CD新發(fā)病例分成兩組，一組應(yīng)用EN，另一組應(yīng)用皮質(zhì)類固醇，隨訪2年觀察臨床結(jié)果。發(fā)現(xiàn)EN組兒童生長發(fā)育不良的情況比激素組少，且對初次應(yīng)用英夫利昔單抗的反應(yīng)比激素組好，但是兩組的緩解期和手術(shù)切除率沒有明顯差異。日本學(xué)者對58例兒童CD患者開展了中位數(shù)長達50個月的回顧性研究，其中43.1%的患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)，中位緩解期為32.4個月，1年累計緩解率為88%，2年為73%，5年為52%，而只有10.3%的兒童最后需要手術(shù)治療。該研究表明EN在維持緩解期和降低手術(shù)率方面有效。

3.EN與其他IBD治療方式

3.1EN與皮質(zhì)類固醇激素的對比

Berni Canani等對比了EN和皮質(zhì)類固醇激素在兒童CD患者中 誘導(dǎo)緩解和促進腸道黏膜愈合的情況。結(jié)果顯示，活動期兒童CD患者EN支持治療更有效地改善腸道炎癥且能維持更久的臨床緩解期。意大利的一組隨機對照研究也得出了相同的結(jié)果，他們對兩組兒童CD患者進行了為期10周的單一EN或單一甲潑尼龍治療發(fā)現(xiàn)，對于CD活動期，短期EN治療比甲潑尼龍更能有效促進腸道炎癥損傷黏膜的愈合。

3.2 EN與英夫利昔單抗聯(lián)合治療

許多應(yīng)用英夫利昔單抗作為維持治療的CD患者都有癥狀復(fù)發(fā)的情況，因此出現(xiàn)越來越多的關(guān)于聯(lián)合治療的研究，但鮮有對兒童CD患者的臨床研究。有研究對英夫利昔單抗聯(lián)合EN對成人中重度CD患者的療效觀察發(fā)現(xiàn)，采用英夫利昔單抗聯(lián)合EN及后期給予硫唑嘌呤維持治療，可有效誘導(dǎo)臨床緩解和黏膜愈合，但該研究缺乏對照，其聯(lián)合治療的長期有效性和不良反應(yīng)有待進一步探討。另一項研究小組就單一英夫利昔單抗和英夫利昔單抗聯(lián)合EN運用于成人CD患者的療效做了一項包括342例患者的Meta分析，發(fā)現(xiàn)英夫利昔單抗聯(lián)合EN可能更有效地誘導(dǎo)和維持CD臨床緩解。關(guān)于EN聯(lián)合英夫利昔單抗治療兒童CD患者的有效性和安全性還有待更多的臨床研究。

3.3 EN改善營養(yǎng)狀況和促進生長發(fā)育

Gerasimidis等通過身體阻抗分析的方法觀察兒童CD患者，發(fā)現(xiàn)在應(yīng)用EN 8周后，瘦體質(zhì)得到明顯改善，且微量元素的水平也有所提高。在加拿大的一項研究中，他們使用6周EEN+2周PEN的方式發(fā)現(xiàn)兒童CD患者的年齡別身高(height for age Z- score，HAZ)與激素組改善相似。最近，浙江大學(xué)兒童醫(yī)院的研究卻發(fā)現(xiàn)與激素組相比，EEN組的緩解率更高，且EEN組的HAZ改善也更明顯。EEN比激素更有效地改善炎癥嚴重程度和促進生長發(fā)育，且并未 觀察到嚴重的副作用。Whitten等在對兒童新發(fā)CD患者為期8周的EN治療研究發(fā)現(xiàn)，EN不僅能改善炎癥反應(yīng)，還能促進骨的發(fā)育。